31/08/2020 NOTICIAS
Los conocidos como “controladores de élite” tienen el virus del sida pero inhiben su replicación. Un equipo acaba de descubrir cómo sus células envían al VIH a un “desierto” genético.
“Se los conoce como ‘controladores de élite’ y son una proporción de pacientes muy pequeña, por debajo del 1%, que en ausencia de tratamiento controlan la replicación del virus durante largos periodos”, explica el investigador español José Alcamí, jefe de la Unidad de Inmunopatología del Sida en el Centro Nacional de Microbiología. La hipótesis general es que estos sujetos hacen una respuesta inmunólogica que permite el control del virus, pero no se conocía que qué sucedía exactamente. Ahora, un equipo encabezado por Xu Yu y liderado por Mathias Lichterfeld entre otros, ha secuenciado el genoma de varios miles de millones de células de 64 “controladores de élite” y los ha comparado con los de 41 pacientes de sida sometidos a la terapia de antirretrovirales.
El análisis, publicado hace unos días en la revista Nature, ha permitido descubrir la localización exacta de fragmentos del virus del VIH dentro del ADN de las células infectadas y el resultado es muy esclarecedor: en los “controladores de élite” estos fragmentos del virus están localizados con mayor frecuencia en lo que los investigadores llaman “desiertos genéticos”, es decir, en partes del genoma de la célula que nunca se activan, de modo que el virus no las puede usar para replicarse y seguir infectando. Es como si el virus quedara encerrado en el “trastero de la célula”, una región de la que no puede salir y seguir expandiéndose por el resto del cuerpo.
Es como si el virus quedara encerrado en el “trastero de la célula”, una región de la que no puede salir
“Trabajos de hace cuatro o cinco años habían demostrado que el virus se integraba en lo que se llama zonas altamente transcritas, se coloca cerca de genes que se expresan con mucha frecuencia y aprovecha toda la maquinaria para expresarse él”, explica Alcamí. “Los que se integran en zonas abiertas, en estas “autopistas” en el interior del ADN, son los que se replican, mientras que los que se quedan en zonas cerradas han llegado a una especie de callejón sin salida”. Lo que han descubierto ahora es que los controladores presentan al virus en zonas inactivas del genoma con más frecuencia. “Esta posición de los genomas virales en los controladores de élite es altamente atípica”, subraya Yu, “ya que en la mayoría de las personas que viven con el VIH, este se localiza en genes humanos a activos donde está listo para reproducirse”.
Los autores piensan que los linfocitos T de los controladores eliminan los genomas virales de los sitios activos
¿Y qué nos dice esto sobre lo que hace especiales a estos controladores? Lo que han visto los autores del estudio es que al tomar sus células por separado e intentar infectarlas in vitro, el virus llegaba hasta las zonas activas del genoma, no a los “desiertos genéticos”. Esto les hace pensar que la capacidad especial de estas personas para desactivar al virus podría estar en su sistema inmunitario, en concreto en los linfocitos T responsables de eliminar los genomas virales de los sitios activos. Si esto es así, conseguir activar esta misma respuesta inmunológica en los pacientes de VIH en los que el virus sí se replica sin antirretrovirales podría dar lugar a nuevos tratamientos que eliminaran sistemáticamente las copias activas del virus dejándolo sin ningún efecto.
¿Una cuestión del transporte?
Aun así, la implicación del sistema inmunitario es solo una de las hipótesis de lo que puede estar pasando con los controladores. Puede que sus linfocitos retiren estas copias activas o que intercepten el virus para enviarlo directamente al “desierto”, pero también puede ser que los mecanismos de transporte celular de estos pacientes envíen más cantidades virus a los desiertos sin que intervengan los linfocitos. El equipo del doctor Alcamí, que descubrió el papel clave de la transportina en la inmunidad al sida de los enfermos de distrofia, está investigando justo este aspecto. “Que el virus se integre en una zona caliente o fría del genoma celular no es un proceso al azar”, explica a Vozpópuli. “Podría estar dirigido por factores de la propia célula, podría ser que estas personas tengan un sistema alternativo que en vez de integrar el virus en sitios calientes lo mande a los desiertos”. Lo que protegería a los pacientes no sería entonces un sistema inmulógico potente, recalca, sino que haya controladores en sus células que dirijan los virus a zonas muertas.
“Si tienes un fármaco que hace que el virus se suba al autobús equivocado, vas a hacer que se integre en las zonas muertas”
En cualquier caso, este descubrimiento abre las puertas a una nueva vía para controlar la infección por VIH y a una posible cura funcional de millones de pacientes. De hecho, ya hay en marcha un par de ensayos clínicos para reproducir este mismo mecanismo en los pacientes que están obligados a medicarse con antirretrovilares para impedir que el virus se replique. “Si tienes un fármaco que hace que el virus se suba al autobús equivocado, vas a hacer que se integre en las zonas muertas”, apunta Alcamí. “Y estos fármacos se están desarrollando y algunos van a pasar a fase I. Si son eficaces, conseguiríamos que el virus se integrara en la zona equivocada», concluye. «Lo estaríamos conduciendo a un cementerio”.
Referencia: Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1. Nature, 2020 DOI: 10.1038/s41586-020-2651-8
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